Stoffwechselerkrankung Krebs für Laien dargestellt

Hier folgen einige der wesentlichen Abschnitte, auf einfachere, leichter verständliche Art übersetzt:

Die Zusammenhänge verbinden

Der Weg von normalem Zell-Verhalten zu malignem Verhalten, wo alle hauptsächlichen Markenzeichen des Krebses zum Ausdruck kommen, ist in Abbildung 2 dargestellt und basiert auf der Beweislage, die bis hierher dargestellt worden ist. Jeder von außen einwirkende Umstand, der die korrekte Energiegewinnung der Zelle mittels Sauerstoff schädigt, der aber nicht schlimm genug ist, die Zelle sofort umzubringen, kann potentiell die biologischen Mechanismen auslösen, die zu bösartigem Krebs führen. Einige der vielen möglichen Umstände, die zur Krebsentstehung beitragen, können chronische Entzündung, krebsauslösende Substanzen, Strahlung (radioaktive oder ultraviolette), Sauerstoff-Mangel, nur selten Veränderungen der Gene, virale Infektionen und ähnliches mit einschließen. Jeder dieser Umstände kann die Struktur und die Funktion der Mitochondrien (die Energie produzierenden Einheiten in der Zelle) schädigen und so eine spezifische „RTG Antwort“ („Retrograde Antwort“ = biologische Wege, an den Zellkern zurück zu melden, dass die Energie ausgeht und Gegenmaßnahmen einzuleiten sind) in der geschädigten Zelle auslösen. Wenn die mitochondriale Schädigung fortbesteht, wird auch die RTG-Antwort fortbestehen. Wenn der Schaden nicht korrigiert wird, benötigt die Zelle andere Wege der Energiegewinnung, um die benötigte Menge an Energie von ungefähr -56 kJ/mol aufrecht zu erhalten, damit die Zelle am Leben bleibt. Das Wachsen und das Fortschreiten des Tumors hängen in zunehmendem Maße von der Energiegewinnung durch einen anderen Weg, nämlich durch die „Substratkettenphosphorylierung“ ab (die Substratketten-Phosphorylierung findet nicht in den Mitochondrien statt sondern einfach nur in der Zelle und kann Glucose – den Zucker – ohne Sauerstoff zu Energie verarbeiten, indem sie zu Milchsäure „vergoren“ wird. Die Krebszelle kann dieses Notfallprogramm einrichten, ist aber jetzt von Glucose als Energielieferant abhängig), welche mit der Zeit nicht mehr reversibel ist (kann nicht mehr zur normalen Zellatmung zurückkehren).

Da die korrekte Konstruktion der Gene von der Effizienz der mitochondrialen Energieproduktion abhängig ist, wird die fortgesetzte Schädigung der mitochondrialen Energie-Produktion schrittweise die korrekte Konstruktion der Gene verändern, was zu der Vielzahl der Erscheinung führt, die man in all den Krebszellen im Mikroskop erkennen kann. Eine weitere Folge der fortdauernden mitochondrialen Fehlfunktion sind die Aktivierung von bestimmten krebsförderlichen Genen, die Inaktivierung von Genen, welche die Tumorbildung unterdrücken und falsche Übertragung von Chromosomen. Diese Gen-Abnormitäten werden erneut zu mitochondrialer Dysfunktion beitragen, während sie auch diejenigen Pfade fördern, welche dazu benötigt werden, die Substratkettenphosphorylierung hinauf zu regulieren und aufrecht zu erhalten. Je größer die Abhängigkeit von der Substratkettenphosphorylierung über die Zeit, umso größer wird der Grad der Malignität sein.

Dieses metabolische Szenario kann für alle hauptsächlichen erworbenen Charakteristika von Krebs verantwortlich gemacht werden, einschließlich des Warburg-Effekts (die Entdeckung des Deutschen Biologen Otto Warburg in den Jahren um 1930, dass Krebszellen Zucker zu Milchsäure abbauen, obwohl Sauerstoff vorhanden ist).

Einbeziehung der Hypothese für das Krebs-Management

Wenn Krebs primär eine Erkrankung des Energie-Stoffwechsels ist, wie es hier dargestellt wird, dann können vernünftige Zugänge zum Krebs-Management in Therapien gefunden werden, die genau auf den Energie-Metabolismus abzielen. Auch wenn Therapien, welche die Mitochondrien ersetzen, im Prinzip einen normaleren Energie-Metabolismus und einen differenzierteren (der normalen Zelle entsprechenden) Zustand in Krebszellen wiederherstellen könnten, ist es unwahrscheinlich, dass dieser therapeutische Ansatz in absehbarer Zukunft verfügbar sein würde (in der Abhandlung zuvor wurden biologische Experimente vorgestellt, wo man gesunde Mitochondrien in Krebszellen eingepflanzt hatte, was dazu führte, dass sich die Krebszelle zu einer gesunden Zelle zurückentwickelt hat und die Gene wieder korrekt hergestellt wurden). Jedoch zeigen zahlreiche Studien, dass eine diätetische Energie-Einschränkung eine allgemeine Stoffwechsel-Therapie ist, welche auf natürliche Weise den Spiegel von zirkulierender Glucose herabsetzt und Wachstum und Fortschreiten in zahlreichen Tumorarten, inklusive Brust, Gehirn, Colon, Pankreas, Lunge und Prostata signifikant (deutlich) vermindert. Eine Menge an Beweisen zeigen, dass diätetischen Energie-Einschränkung die Wachstumsrate von vielen Tumoren verzögern kann, ungeachtet der spezifischen genetischen Defekte innerhalb der Tumore.

Auf Glucose abzielen

Schlussfolgerungen, wonach Tumorzellen einen Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen haben, sind nicht mit den Prinzipien der evolutionären Biologie vereinbar. Obwohl als Wachstumsvorteil betrachtet, ist das unregulierte Wachstum von Tumorzellen tatsächlich eine abnormale Erscheinung. Wie können Tumorzellen, die zahlreiche zufällige Genveränderungen aufweisen, „fitter“ oder „fortgeschrittener“ sein als normale Zellen, die flexible Gen-Möglichkeiten, normale Fähigkeit zur Zellatmung und gute Fähigkeit haben, mit Veränderungen zurecht zu kommen? Die kurze Antwort ist es, dass Sie es nicht sind. Normale Zellen können durch normale Wundheilung viel schneller als Tumorzellen wachsen. Die Energiegewinnung von Ketonkörpern und Fettsäuren erfordert Unverletztheit der inneren Membran der Mitochondrien und effiziente Zell-Atmung, was bei Tumorzellen weitgehend fehlt. Im Gegensatz zu Tumorzellen haben sich normale Zellen dazu entwickelt, extreme Veränderungen in der Umwelt zu überleben und können bereitwillig zum Fettstoffwechsel wechseln, wenn Glucose Mangelware wird.

Demzufolge schützt ein Wechsel der Energie-Gewinnung von Glucose zu Ketonkörpern die respiratorisch kompetenten normalen Zellen, während er die genetisch defekten und respiratorisch behinderten Tumorzellen angreift, welche viel mehr von Glycolyse (Zucker-Auflösung) fürs Überleben abhängen als normale Zellen.

Ein Beweis für das Konzept der metabolischen Krebstherapie wurde für das Management von malignen Astrozytomen in Mäusen und bei malignen Gliomen bei Kindern veranschaulicht. Prostata- und Magenkrebs scheinen ebenfalls durch den Gebrauch von ketogener Diät mit niedrigen Kohlenhydraten lenkbar zu sein. Frische Studien zeigen, dass diätetische Energie-Einschränkung die Phosphorylierung der Adenosid-Monophosphat-Kinase (AMPK) fördert, was Apoptose in Glycolyse-abhängigen Astrozytom-Zellen induziert, aber normale Gehirnzellen vor dem Tode schützt. Dies illustriert neuerlich die unterschiedliche Antwort von normalen Zellen und Tumorzellen auf Energie-Stress.

Eine mögliche Sorge könnte es sein, dass jegliche Therapie, welche Nahrungsaufnahme und Körpergewicht reduziert, jemandem empfohlen werden kann, der wegen Krebs-Kachexie (Schwäche und Gewichtsabnahme wegen Krebs) bereits Körpergewicht verliert. Im Allgemeinen schließt Krebs-Kachexie Anorexie, Gewichtabnahme, Muskelatrophie und Anämie mit ein. Obwohl manche Krebspatienten adipös sein könnten, ist rascher Gewichtsverlust bezüglich Proteinen und Fett durch Kachexie Grund zur Sorge21. Es ist wichtig zu erkennen, dass Pro-Kachexie-Moleküle wie der Proteolyse-induzierende-Faktor von Tumorzellen in den Kreislauf abgegeben werden und zur Kachexie-Erscheinung beitragen. Indem man die glycolytisch aktiven Tumorzellen angreift, die den Proteolyse-induzierenden-Faktor erzeugen, können restriktive Diäten die Tumorkachexie potentiell reduzieren. Diese Therapien könnten mit Omega-3-Fettsäuren supplementiert werden, die auch die Kachexie-Erscheinung reduzieren können. Omega-3-Fettsäuren von Fischöl haben auch den Vorteil, niedrige Glukose aufrecht zu erhalten, während sie Ketone-Spiegel erhöhen. Wenn der Tumor einmal unter Kontrolle ist, können die Personen die Kalorien-Zufuhr erhöhen, um Gewicht zu gewinnen.

Stoffwechsel-Therapien mit Kalorie-Einschränkung sollten darin effektiv sein, Energie-geschädigte Zellen innerhalb eines vorhandenen Tumors anzugreifen, und dienen dazu, eine breite Palette von Glycolyse-abhängigen Tumoren zu managen. Es gibt keine bekannten Substanzen, die in der Lage wären, zugleich so viele Tumor-assoziierte Signal-Pfade anzugreifen, wie es Kalorien-Einschränkung kann. Somit kann Energie-Restriktion eine kosteneffektive Zusatz-Therapie zu traditioneller Chemo- oder Bestrahlungstherapie darstellen, die toxischer, teurer und generell weniger zielgerichtet in ihrer therapeutischen Aktion sind, als die diätetische Energie-Restriktion.

Zusätzlich zu diätetischer Energie-Beschränkung werden mehrere kleine Moleküle als neue Tumor-Therapeutika in Betracht gezogen, welche die aerobe Glycolyse angreifen, unter anderem 2-deoxyglucose, Lonidamide, 3-brompyrovat, Imatinib, Oxythiamin und 6-amino-nicotinamid. Giftigkeit kann jedoch ein Problem werden, indem manche dieser Substanzen andere Pfade als Glycolyse oder Nukleid-Synthese angreifen, und manchmal sind hohe Dosen notwendig, um im lebenden Körper Effektivität zu erreichen. Eine jüngere Studie fand eine deutliche therapeutische Synergie, wenn eine niedrige Dosis von 2-deoxyglucose mit kalorien-beschränkter ketogener Diät zum Management von malignem Astrozytom bei Mäusen kombiniert wurde.

Es zeigt sich, dass die therapeutische Wirksamkeit dieser anti-glycolytischen Krebs-Medikamente signifikant erhöht wird, wenn sie mit diätetischer Energie-Restriktion kombiniert wird. Die Verabreichung von anti-glycolytischen Medikamenten zusammen mit Energie-restriktiver Diät, die die zirkulierende Glucose erniedrigt und Ketone erhöht, könnte als ein mächtiger „metabolischer Schlag“ zum Töten Glucose-abhängiger Tumorzellen agieren. Diese therapeutische Richtung könnte neue Wege in der Entwicklung von Krebsmedikamenten eröffnen, weil viele Medikamente, die minimale Wirksamkeit oder hohe Toxizität besitzen, solange sie alleine verabreicht werden, therapeutisch relevant und weniger toxisch werden, wenn sie mit Energie-restriktiver Diäten kombiniert werden.

Schlussfolgerungen

Es wurden Beweise durchgearbeitet, welche die generelle Hypothese unterstützen, dass Krebs primär eine Erkrankung des Energie-Stoffwechsels ist. Alle der wichtigen Markenzeichen25 der Krankheit kann mit geschädigter Funktion der Mitochondrien in Verbindung gebracht werden. Um die Lebensfähigkeit aufrecht zu erhalten, gehen Zellen schrittweise zu Substratketten-Phosphorylierung über, indem sie Glucose und Glutamin als Energie-Substrat verwenden. Während Krebs-auslösende Gen-Mutationen selten sind, kann die Fülle von somatischen Gen-Veränderungen, die in der Mehrzahl der Krebse gefunden wird, als eine sekundäre Folge der Fehlfunktion von Mitochondrien entstehen. Wenn das einmal etabliert ist, kann die folgende Instabilität der Gene im Zellkern zu weiteren mitochondrialen Defekten und zur Stoffwechsel-Inflexibilität der Tumorzellen beitragen (dass sie nur mehr die eine Art der Energiegewinnung haben). Systemische Metastasierung ist das vorausgesagte Resultat von fortdauernden mitochondrialen Defekten an Zellen myeloischen Ursprungs. Tumorzellen von myeloischem Ursprung würden von Natur aus die Fähigkeit beinhalten, in Gewebe hinein und aus ihm hinaus zu gelangen. Zwei hauptsächliche Schlussfolgerungen gehen aus dieser Hypothese hervor, erstens dass viele Krebse rückläufig werden können, wenn Energie-Aufnahme eingeschränkt wird, und zweitens dass viele Krebse verhütet werden können, wenn Energie-Aufnahme eingeschränkt wird. Daraus folgt, dass die Energie-beschränkten Diäten in Kombination mit Medikamenten gegen Glucose und Glutamin gerichtet eine vernünftige Strategie für das langzeitige Management und die Prävention der meisten Krebse liefert.

Erklärende Fußnoten von Dr. Kroiss zum Originaltext von Dr. Seyfried:

Fußnoten zur Übersetzung der wissenschaftlichen Publikation von Dr. Seyfried, „Krebs als Erkankung des Stoffwechsles“:
1: Engl.: „hallmarks of cancer“ Zurück
2: Soweit ich es herausfinden konnte, dürfte „coupled respiration“ mehr oder weniger mit der oxydativen Phosphopylierung gleichzusetzen sein. In der „free OXPHOS capacity“ „strictly coupled to phosphorylation”… Wahrscheinlich auch ein Fachausdruck dafür, dass es eine Substanz gibt, die z.B. in die reduzierte oder in die oxydierte Form übergeht. Sie liegt also in zwei Formen vor, daher “coupled”, also in einem Paar. Zurück
3: Proteome: Das Protein-Komplement, das vom Genom einer Zelle oder des Gewebes exprimiert wird. Zurück
4: Die Erscheinung, dass Kern-Mutationen in Krebs vorhanden sind (Anm. des Übersetzers zum besseren Verständnis für Laien) Zurück
5: mitochondriale DNA Zurück
6: Bei uns: Zirtonenssäure-Zyklus Zurück
7: Zipper: 'Reißverschluss' Zurück
8: Reactive Oxygen Species wird üblicherweise mit ROS abgekürzt, was auch bei uns so bekannt ist. Jedenfalls handelt es um die aggressiven sogenannten „freien Radikale“. Anm. des Übersetzers. Zurück
9: HIF-1α Hypoxie-Induzierbarer Faktor; Anm. des Übersetzers Zurück
10: Ein Transskriptionsfaktor Zurück
11: Die Erscheinung, dass so viele Genveränderungen in Krebszellen vorhanden sind; Anm. des Übersetzers Zurück
12: '…dem Mutator-Phänotyp…' entspricht '…dem Umstand, dass Genmutationen entstehen…' Zurück
13: mtDNA: mitochondriale DNA Zurück
14: Aufspaltung der Erbfaktoren bei der Zellteilung Zurück
15: LOH: „loss of heterozygosity“, als „Verlust an Heterogzygosität“. Heterozygotie ist die Mischerbigkeit in Bezug auf ein genetisches Merkmal (einGen von Vater, eins von Mutter). Zurück
16: Ubiquitination: Binden an Ubiquitin, was die Eigenschaften von HIF-1α verändern und es abbauen würde. Zurück
17: pigenetisch: Veränderungen in Genen, die vorher nicht da waren. Zurück
18: Vielleicht wollte der Autor „Neoplasie“ in Englisches übersetzen, was dann auf Deutsch „Neubildung“ heißen würde. Zurück
19: Englisch: cysteinyl-aspartate specific protease Zurück
20: Die Aneuploidie ist eine Genommutation (numerische Chromosomenaberration), bei der einzelne Chromosomen zusätzlich zum üblichen Chromosomensatz vorhanden sind oder fehlen. Liegt keine Aneuploidie vor, spricht man von Euploidie. (Wikipedia) Zurück
21: Englisch wörtlich: „health concern“, „Gesundheits-Anliegen“ Zurück
23: Cytosol oder Zytosol: die flüssigen Bestandteile des Zytoplasmas der Zelle Zurück
23: schlechter Ernährung, „Mangelernährung“ Zurück
24: Verfall Zurück
25: Markenzeichen des Krebses, sie Kapitel Einführung. Engl.: „hallmarks of cancer“ vor Fußnote 1. Zurück